曲美替尼2024医保价格

2023年1月18日，《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》（2022年）正式发布。作为我国首个且目前*唯一获批的用于BRAF突变阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的双靶治疗方案，达拉非尼+曲美替尼此次成功跻身新版医保目录，将大幅降低患者的经济负担，提高药物可及性，使更多患者有机会从更加高效、安全的精准双靶治疗中获益，实现生存和生活质量的双重改善。

值此契机，“医学界”特别邀请中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）范云教授、浙江大学医学院附属第一医院周建英教授和上海交通大学附属胸科医院钟华教授，畅谈BRAF V600突变NSCLC诊疗现状，分享达拉非尼+曲美替尼双靶治疗经验，并展望未来探索方向。

周建英教授：肺癌是全球范围内发病率和死亡率很高的恶性肿瘤。在靶向治疗出现之前，晚期肺癌患者的5年生存率较低，而随着肺癌常见和少见靶点的发现以及相应靶向治疗药物的研发，使存在这些靶点突变的晚期肺癌慢病化成为可能。

BRAF突变作为少见靶点，在NSCLC中的发生率约为2%~4%，其中最常见的突变亚型为BRAF V600^[1-4]。在临床实践中，临床医生应提高对BRAF V600检测的重视，在对肺癌患者进行组织病理学诊断时，也应进行分子病理检测，从而早期发现BRAF V600突变。

BRAF V600突变的发生人群也有其特殊性。它多发生于腺癌患者中，常见于年老患者、女性、不吸烟患者，而且BRAF V600突变患者发生脑转移、骨转移、胸膜转移等远处转移的风险均较高。需要注意的是，脑转移是肺癌患者的重要死亡原因之一，且发生概率较高，因此在选择治疗药物时也应关注其对颅内病灶的控制能力。

在靶向治疗问世之前，BRAF V600突变NSCLC患者的临床治疗存在着巨大的未被满足的需求。有研究显示，BRAF V600突变是不良预后因子，与野生型患者相比，BRAF V600突变NSCLC患者的生存时间相对较短。然而，此类患者接受化疗和免疫治疗的效果并不令人满意。其中化疗的客观缓解率（ORR）仅为23%，中位无进展生存期（PFS）约为7.5个月^[5]；免疫治疗的ORR为24%，中位PFS则只有3.1个月^[6]。因此，临床上亟需更加精准、高效、安全的靶向治疗选择，以满足临床未尽需求。

范云教授：作为我国首个且目前唯一*获批用于BRAF V600突变晚期NSCLC的治疗方案，达拉非尼+曲美替尼治疗的疗效和安全性已经在全球注册临床研究BRF113928中得到证实，并且在中国肺癌注册临床研究中得到了进一步的验证和补充。

BRF113928研究^[7,8]提供了BRAF突变晚期NSCLC患者的长生存数据，且无论一线、二线治疗，达拉非尼+曲美替尼的临床疗效均显著。对于初治BRAF V600突变晚期NSCLC患者，达拉非尼+曲美替尼一线治疗的ORR为63.9%，中位缓解持续时间（DoR）为15.2个月，中位PFS达14.6个月，中位总生存期（OS）达24.6个月，而且超1/5患者能够实现五年长生存；在经治患者中，达拉非尼+曲美替尼后线治疗的ORR为68.4%，中位DoR为 9.8个月，中位PFS为10.2个月，中位OS为18.2个月，同样约1/5患者能够实现五年长生存。

2022世界肺癌大会（WCLC）上公布了中国肺癌注册临床研究^[9]结果，这是首个中国BRAF突变前瞻性临床研究，填补了亚洲人群BRAF突变NSCLC的数据空白。结果显示，不论初治还是经治BRAF V600E突变的NSCLC患者，独立评审委员会（IRC）评估的ORR高达75%，疾病控制率（DCR）达到95%，提示该方案在中国人群中具有更大优势。

由此可见，无论一线还是二线治疗，达拉非尼+曲美替尼双靶治疗都具有令人惊艳的疗效，打破了以往BRAF V600突变晚期NSCLC患者的治疗困境，带来了长生存的希望和曙光。

周建英教授：BRAF V600突变NSCLC患者经达拉非尼+曲美替尼治疗往往能获得长生存，因此我们希望药物在延长生存的同时，也具有较好的安全性，从而使患者能够更好地进行全程管理。但是，达拉非尼+曲美替尼作为双靶治疗，一般而言，相比单靶治疗会增加不良反应，因此有的临床医生可能会在用药安全性方面有所顾虑。

但实际上，研究发现，达拉非尼+曲美替尼双靶治疗的安全性可控，相比单靶治疗并未明显增加不良反应发生率。我们中心也参加了达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变NSCLC的临床研究，并且在研究过程中发现，达拉非尼+曲美替尼双靶治疗的≥3级不良反应发生率较低，总体患者可耐受。

从研究数据来看，最常见的不良反应是发热，且大部分经过对症处理可完全恢复。这可能与MAPK通路中p38依赖的信号通路被激活有关，这会导致导致下游促炎细胞因子表达上调，继而引起发热。而且，发热通常发生在治疗早期，与临床预后无关。通常首次发热的中位发生时间为治疗开始后19天，中位持续时间为9天，其中94%为1-2级发热。一项纳入1076例患者的回顾性分析显示，98.4%以上发热患者经处理可完全恢复^[10]。

除发热外，其他常见不良反应为消化系统不良反应与皮肤不良反应，同样可通过对症处理得到缓解。对于部分化疗或靶向治疗，血液毒性可能比较常见，且处理上较为棘手。但达拉非尼+曲美替尼双靶治疗的血液毒性发生率相对较低，且大部分为1-2级。针对血液毒性处理策略，可遵循以下原则：对于1/2级血液毒性，可继续治疗，同时密切监测全血细胞计数。如果为3/4级，则中断治疗，直到毒性降低为1级或以下，并且在重启治疗时，应考虑将药物剂量降低一个等级；如毒性未下降，则应该永久停药。

钟华教授：基于达拉非尼+曲美替尼在临床研究中的所展现的优异疗效和良好的安全性，目前该双靶治疗方案已经获得了国内外指南的一致高级别推荐^[11-14]。其中，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南均推荐达拉非尼+曲美替尼为IV期BRAF V600突变NSCLC首选治疗方案。

在国内指南中，《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2022版）》推荐达拉非尼联合曲美替尼为IV期BRAF V600突变NSCLC唯一治疗方案。在2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中，达拉非尼+曲美替尼获得II级推荐。但需要指出的是，指南制定时达拉非尼+曲美替尼在国内尚未获批用于BRAF V600突变晚期/转移性NSCLC治疗的适应证。因此，相信随着适应证的获批，以及更多循证医学证据的积累，未来推荐级别将有望得到进一步提升。

除了疗效和安全性外，治疗费用也是临床治疗选择的重要考量因素。可喜的是，在获批仅仅不到一年之后，达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变转移性NSCLC的适应证就纳入了新版医保目录。这对广大患者而言无疑是重大利好，将大幅降低患者的经济负担，提高用药可及性，使更多患者能够从更加高效、安全的双靶治疗中获益。

范云教授：对于BRAF突变晚期NSCLC，达拉非尼+曲美替尼的获批为患者带来了长期生存获益，然而靶向治疗最终不可避免地会发生耐药。作为一种新型的双靶治疗方案，目前达拉非尼+曲美替尼的耐药机制尚未完全阐明，因此未来仍需开展更多研究，进一步明晰该双靶治疗方案的耐药机制，从而为研发后续治疗方案指明方向。

同时，未来也希望开发更多的新型靶向药物或者新的联合治疗方案，包括双靶治疗联合免疫治疗、抗血管生成治疗或mTOR抑制剂等，为临床治疗带来更好的选择。

此外，对于BRAF突变，除了最为常见的V600外，还存在着大量的其他亚型。然而，针对这些BRAF突变亚型，目前尚无治疗方案获批，因此仍需进一步探索和开发新的药物。

总之，在BRAF突变晚期NSCLC的临床治疗和研究过程中，仍有很多问题需要去探索、去寻找答案。只有在不停的探索中，才能为临床治疗不断带来突破，使患者获得更长、更好的生存。

钟华教授：近年来，已经有越来越多的肺癌少见靶点逐渐被发现，且靶向治疗屡获突破，打破了以往此类患者“无药可用”的困境。但与此同时，目前肺癌少见靶点突变诊疗仍有许多有待解决和完善之处。

首先是提高临床医生对少见靶点的认识，推广对少见靶点突变肺癌规范化诊疗的理念。BRAF等肺癌少见靶点检测已获得了国内外指南的一致推荐，但部分临床医生的重视仍有不足，特别是肺癌少见突变形式及类型复杂多样，对分子检测技术的要求较高，这就对临床精准检测提出了更大的挑战。而且，由于少见靶点突变的发生率较低，临床医生特别是基层医生，接触到的患者较少，因此在治疗方案制定、不良事件处理、患者全程管理等方面都相对缺乏经验。这就需要我们开展更多的规范化诊疗培训工作，从而推动少见靶点突变肺癌规范化诊疗理念的提升和推广。

其次是探索疗效预测标志物等，进一步细化获益人群。随着少见靶点突变靶向治疗选择日益丰富，以及在临床应用的广泛应用和更多研究的开展，有必要进一步探索相关疗效预测标志物，这将有助于临床医生筛选优势患者，使靶向治疗进一步细化和精准化。

此外，针对少见靶点突变肺癌靶向治疗耐药机制及耐药后解决方案、药物治疗顺序以及早期NSCLC新辅助/辅助治疗等，未来还有诸多方向需要进一步探索。

*截至发稿时间：2023年2月14日

MCC号TML23021367有效期2024-02-15，资料过期，视同作废。