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文章作者

暨南大学附属第一医院药学部 薛莲芳 主管药师

暨南大学附属第一医院药学部 李沙沙 副主任药师

癫痫样发作，是指有各种原因所引起的脑部神经元，高度同步化异常放电所导致的，有不同症状和体征组成的发作性、短暂性、刻板性的临床现象。

许多药物均可导致癫痫样发作的不良反应。然而对于大多数药物而言，诱发癫痫样发作的危险性程度尚未充分明确，而且很可能发生率较低。但在超剂量用药、与其他抑制其代谢的药物联用、或合并肝肾功能障碍等情况下，发生率明显升高。与全面强直-阵挛性发作相比，局灶性癫痫发作由药物诱发的可能性更低。

抗菌药物常常诱发癫痫样发作。在疾病的治疗过程中，清晰了解诱发癫痫样发作的抗菌药有哪些，可以帮助临床及时甄别癫痫样发作的原因，及时调整药物的治疗方案。在抗菌药物中，天然青霉素类、第四代头孢菌素、亚胺培南和环丙沙星，在合并肾功能不全、脑部病变时和癫痫样发作的相关性证据最强，此外高剂量的β-内酰胺类抗生素也可能引起癫痫样发作。

01

天然青霉素类（PG-Na、苯唑西林）

在抗生素中，天然青霉素PG-Na、苯唑西林是最常见的引起脑病的药物。青霉素神经毒性的特征是意识水平的改变（嗜睡，木僵或昏迷），伴有全身反射亢进，肌阵挛和癫痫样发作。大剂量青霉素治疗（每天> 2000万单位）、肾功能障碍以及存在既往神经系统疾病时，则更容易发生。此外，青霉素的神经毒性可能会混淆细菌性脑膜炎患者的治疗，临床上需注意鉴别。

02

碳青霉烯类（例如亚胺培南）：

碳青霉烯类药物与中枢神经系统的不良反应有关，包括精神错乱和癫痫样发作（肌阵挛性）；中枢神经系统疾病（例如，脑部病变和癫痫病史）的患者要谨慎使用，并在肾功能不全患者中调整剂量以避免药物蓄积，增加癫痫样发作的风险。但是，有报道称，对于没有公认的或没有记载的潜在中枢神经系统疾病或肾功能受损的患者，中枢神经系统不良反应也有发生。由于癫痫样发作的可能性，不建议在儿科中枢神经系统感染中亚胺培南西司他丁。国内指南也不推荐亚胺培南西司他丁用于成人中枢神经系统感染。亚胺培南的中枢神经系统毒性与剂量、肾功能或潜在的中枢神经系统疾病有关，其癫痫样发作率在新生儿和≤3个月的婴儿为6％、成人[3]。此外，碳青霉烯类药物还可能会降低丙戊酸盐的血清浓度，一般不建议将碳青霉烯类抗生素与丙戊酸同时使用，应考虑使用其他抗菌药物，但如果同时需要碳青霉烯，则应考虑使用其他抗癫痫药。

03

头孢菌素类（第四代头孢吡肟为主）：

头孢吡肟也与癫痫样发作有关，尤其是在肾功能不全的情况下。神经毒性是头孢吡肟的不良反应之一，已经报道的严重神经系统不良反应包括脑病、失语、肌阵挛和非惊厥性癫痫持续状态。高剂量以及肾功能不全可能增加其不良反应风险，若调整给药剂量后患者仍出现神经毒性，则应停止治疗，这种不良反应通常是可逆的，停药后即可恢复，有癫痫病史的患者慎用 [3]。在1996年至2012年间，美国食品和药物管理局报告了59例肾功能不全患者使用头孢吡肟期间出现非惊厥性癫痫持续状态的病例，大多数病例是由于未根据肾功能进行剂量调整而发生癫痫样发作，并且在血液透析或终止使用头孢吡肟后消失。

04

氟喹诺酮类药物（例如环丙沙星）：

神经系统不良反应是氟喹诺酮类药物最常见不良反应之一，且多为轻度，例如头痛，头晕或情绪或睡眠方式的短暂变化，比较不常见的更严重的中枢神经系统不良反应，包括从谵妄、幻觉到癫痫样发作，周围神经系统也会受到影响，主要为周围神经病变。癫痫样发作是使用氟喹诺酮出现的罕见并发症。在某些情况下，癫痫样发作可能是由于茶碱积累、茶碱和非甾体抗炎药增强氟喹诺酮介导的γ-氨基丁酸从其受体的置换所致。非甾体类抗炎药（NSAID）可能会通过从受体中置换神经递质γ-氨基丁酸来增强氟喹诺酮类药物的中枢神经刺激作用，从而可能降低癫痫样发作阈值。目前尚不清楚喹诺酮类与其他非甾体抗炎药同时使用导致中枢神经系统毒性的程度，但应警告并监测接受两种药物治疗的患者的不良反应。

05

异烟肼（INH）

急性INH过量会导致精神状态或癫痫样发作改变或抑制，包括癫痫持续状态。INH摄入剂量较大(≥20mg/kg)时会增加癫痫样发作的可能,急性摄入2g可能会引起部分成人中毒。INH产生毒性的原因很多，包括维生素B6和γ-氨基丁酸（GABA）缺乏。INH至少会通过两种机制来诱发功能性维生素B6不足，第一，INH的代谢产物直接与维生素B6类物质结合并使其失活；第二，异烟肼可抑制维生素B6磷酸激酶，该酶在激活维生素B6转变为5-磷酸吡哆醛的过程中必不可少，而后者是很多“维生素B6依赖性”反应中的辅因子。功能性维生素B6缺乏可能是INH诱导周围神经病的机制。异烟肼还可诱发GABA严重缺乏，GABA是一种抑制性神经递质，可改变或抑制兴奋性神经元,GABA由维生素B6依赖性脱羧反应产生，IHN诱导的功能性维生素B6缺乏导致GABA生成减少。此外，INH可抑制谷氨酸脱氢酶，该酶的作用是催化谷氨酸转变为GABA,GABA缺乏可能会表现为癫痫样发作。INH急性过量摄入的时候，癫痫样发作更易发生。处理急性INH中毒引发癫痫样发作的治疗方法是，静脉注射维生素B6及苯二氮䓬类（劳拉西泮）。

总结

容易诱发癫痫样发作的抗菌药物主要有：天然青霉素类、碳青霉烯类、头孢菌素类、喹诺酮类、异烟肼。高剂量的β-内酰胺类抗生素更加可能引起癫痫样发作；喹诺酮类容易发生中枢神经系统不良反应，但诱发癫痫样发作比较罕见；异烟肼在急性中毒时容易诱发癫痫样发作。这些药物诱发癫痫样发作的高风险因素主要包括：肾功能不全、儿童、老年人、癫痫发作史、中枢神经系统疾病史、疾病状态（脑膜炎增加血脑屏障通透性）、同时服用茶碱类药物等。考虑抗菌药物诱发癫痫样发作时，建议及时调整抗感染治疗方案，并对症处理（必要时血液透析）。

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